掘金百億美元市場，脂肪肝「神藥」花落誰家？

原創

作為近年慢性病治療領域最熱門的研究方向之一，NSAH藥物研發吸引了無數藥企入局，但無一例外，多家國際巨頭都在此折戟沉沙，至今尚無公認有效的藥物獲批上市。

也因此，業界一度戲稱「NASH新藥研發之難，難於上青天」！

新藥研發「黑洞」

NASH是非酒精性脂肪肝炎的簡稱，屬於非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的進展形式，如果不加以控制和治療，可能進展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。

數據顯示，大約20%的NAFLD會發展成為NASH，而約20%的NASH患者可能在3至4年時間内進一步發展成為肝硬化患者。而NASH引起的肝硬化患者每年有1.5%至2%的風險發展成為肝癌，也有些NAFLD/NASH患者可能不經歷肝硬化階段直接發展為肝癌，給患者生活帶去巨大影響。

作為全球流行的主要肝臟疾病之一，目前NASH患者數量龐大，且呈現逐年升高趨勢。

根據弗若斯特沙利文報告，2016年到2020年，全球NASH患病人數從3.1億人上升到3.5億，並預計到2030年，全球NASH患病人數將達到4.9億人。

面對廣闊的市場需求，卻因為發病機理復雜，臨床終點判定要求高，至今尚無公認有效的藥物獲批上市，一直被視為慢性病領域一大難題。

據統計，II期以上NASH新藥管線研發失敗率達到三分之一，在眾多新藥研發方向中，其一度被制藥界認為是研發「黑洞」。

百億美元藍海誘惑

不過，儘管研發困難重重，但鑒於NASH未來廣闊的市場前景，全球眾多藥企依舊「前仆後繼」。

據弗若斯特沙利文的數據顯示，2020年全球NASH藥物市場規模已經達到19億美元，並預計到2030年將增長至322億美元。

海外方面，目前包括吉利德、諾華、諾和諾德等眾多跨國藥企都有在該賽道佈局，且研發進展不斷。

2023年7月，Madrigal旗下的THRβ激動劑Resmetirom（瑞司美替羅）向FDA申請注冊上市，適應症為「非酒精性脂肪性肝炎伴肝纖維化」。

2023年6月，Viking Therapeutics公司宣佈，其創新肝臟選擇性甲狀腺β受體（THRβ）激動劑VK2809，在治療經活檢確認的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的2b期臨床試驗中，達到主要終點。

回到國内，歌禮制藥、拓臻生物、眾生藥業等種子選手也在積極佈局。

2024年1月，歌禮制藥公告稱旗下一款用於治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的藥物ASC41的二期臨床實驗取得了積極的期中結果。

拓臻生物開發的THRβ靶點管線TERN-501也於2023年3月在美國啓動了單藥以及與FXR激動劑TERN-101聯合用藥的2期臨床，同時其還佈局了FXR激動劑TERN-101、VAP-1抑制劑TERN-201等。

據不完全統計，全球有上百種NASH藥物在研，涉及近20種靶點。其中，較為熱門的靶點包括FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等。

THR-β靶點或有望率先落地

值得提醒的是，NASH相關藥物研發至今已接近40年，但多家國際藥企巨頭如諾華、輝瑞等都曾在此折戟沉沙。

對此，業内指出，這主要是因為NASH的病因非常復雜，涉及多條通路，多個靶點，多種細胞交叉相互作用，其風險因素也比較多。

而從現有水平看，目前NASH患者的康復手段僅是改善飲食習慣與鍛煉，並通過一些針對其他高度相關的代謝病藥物如降糖藥、降血壓藥、降血脂藥，或治療肝損藥物等進行間接控制。

當然，延緩病情發展並非長久之計。目前伴隨熱門靶點THR-β管線的加速落地，NASH治療曙光已逐步顯現。

據悉，THR-β在肝臟中高度表達，且THR-β激動劑被證實在人體中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝臟脂肪變性的活性。通過促進脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發生，THR-β有助於減少脂肪毒性並改善肝功能，進而減少肝臟脂肪。

而NASH患者甲狀腺衰退以及較低的THR-β活動水平，也加重了線粒體功能異常和脂肪毒性。

根據研究，THR-β激動劑可以通過五種途徑保持肝臟健康：1）控制脂肪合成；2）調解脂肪氧化；3）調解線粒體活動；4）控制膽固醇合成；5）直接抑制炎症和纖維化。

從全球在研管線來看，Madrigal旗下的THRβ激動劑Resmetirom（瑞司美替羅）是目前全球研發進度最快的藥物。其在2023年6月已正式遞交NDA申請，有望打開全球百億美元級别 NASH治療市場。

不過從治療療效來看，它可能不是療效最好的藥物。

目前Akero的FGF21類似物Efruxifermin和Inventiva的PPAR激動劑Lanifibranor已完成臨床2期試驗，均展現出比Resmetirom更好的纖維化改善能力及更大程度的肝脂肪含量降低。

此外，同為THR-β激動劑的VK2809及ASC41，以及GLP-1激動劑司美格魯肽和脂肪酸合成酶抑制劑ASC40，都可以更好地改善肝部脂肪水平。

可以預見，即便THRβ管線有望率先落地，但也要面臨其他熱門靶點帶來的衝擊。

光大證券研報指出，由於NASH治療需要同時緩解纖維化並降低肝脂肪含量，涉及到的代謝通路復雜，其最終治療方案可能需要聯合多個藥物進行治療。