擁抱癌症創新療法,港股喜迎雙抗新星

日期:2019年12月14日 上午11:54作者:黃玉婷 編輯:彭尚京
擁抱癌症創新療法,港股喜迎雙抗新星

從第1個在歐洲獲批上市的catumaxomab和第1個在美國獲批上市的blinatumomab問世以來,全球範圍内關於雙特異性抗體(bispecific antibody,簡稱「雙抗」)的臨床研發僅有短短20年歷史。但實際上,關於雙抗同時靶向2個不同表位的概念起源於20世紀80年代。

從概念起源到抗體進入臨床,關於雙抗的研究之所以推進緩慢,是因為這是一種有别於單抗的生物藥物。除了本身的雙功能性外,雙抗並非由細胞克隆產生的,而必須依靠研究者通過改造和重組的方式人工聯接,基因工程就是雙抗的技術平台。也就是說,雙抗藥物的研發相比於單抗,更依賴科學技術的發展。

目前全球範圍内上市的雙抗只有兩款,分别是由安進研發的blinatumomab和羅氏研發的Emicizumab;第一款雙抗catumaxomab由於藥理超前,適應症患者人數有限,銷售表現不理想而退市。儘管具有商業化價值的雙抗屈指可數,依然不妨礙大型的跨國藥企進行佈局。2019年,雙抗研發的風潮終於吹向中國,近期申報港股上市的藥企中就有2家帶著明顯的「雙抗」特點。

雙抗研發:療效好、難度高、進度慢、規模小

作為一個新興的研究細分領域,雙抗研發進入高速發展的黃金時期是在2014年。當年,安進研發的Blinatumoma獲美國FDA批準上市,吹響了號角。這是一種雙特異性T細胞CD3結合CD19靶向抗體藥物,對B細胞ALL的臨床Ⅱ期結果顯示81個病人(43%,81/189)注射兩次後達到完全緩解,對高復發性及難治性B細胞ALL完全緩解達43%¹。

在腫瘤治療中顯示出完全緩解的臨床試驗結果並通過審批上市,有力證明了雙抗是一種行之有效的抗體藥物,可用於對應適應症的一線治療。從2014年年底開始,強生、羅氏、賽諾威等大型跨國藥企以收購創新型生物公司及產品管線或合作的方式涉足雙抗領域,總投資額接近40億美元。

截至2018年年底,全球共有超過90種雙抗藥物處於臨床試驗階段;其中的78款抗癌雙抗藥物中,T細胞表面標志物CD3以及免疫檢查點PD-(L)1是熱度最高的靶點,針對適應症包括血液瘤、非小細胞肺癌和乳腺癌多種實體瘤。從國外不斷加碼雙抗領域可看到,國内大型醫藥公司逐漸開始參與雙抗藥物研發是必然。

信達生物(01801-HK)、友芝友生物是國内進軍雙抗領域的先頭部隊。早在2015年,禮來與信達生物合作進行3個雙抗(IBI302、IBI318、IBI315)的臨床前階段研發,到2018年年底,這3款仍處於臨床試驗1期的階段。事實上,目前全球具有商業價值的雙抗屈指可數,大部分還處在臨床試驗前期;而海外的雙抗藥物在研進度要稍領先於國内。

國内雙抗研發圍繞PD-1、HER2的靶點的產品居多。從國内雙抗研發所處的階段看,進度最快的處在臨床試驗2期階段,分别是康寧傑瑞(09966-HK)的KN046和KN026以及康方生物的AK104;從雙抗的靶點和對應的適應症數量及種類來看,目前康寧傑瑞的KN046較有競爭優勢。

可以理解,雙抗在國内屬於研發稀缺種類是因為它作為一種前瞻性的抗腫瘤備選藥物,技術是研發過程中較大的難點,多數研發主體是創新型生物製藥公司而非大型上市公司。但並不排除具備成熟研發能力和產品線的綜合性抗體藥企業正在尋找適合的時間點進入領域,因此創新生物公司的資本運作和研發進程一樣值得關注。

與資本共舞的兩顆雙抗新星

12月12日,在雙抗和蛋白質工程方面有較明顯優勢的康寧傑瑞敲鍾上市。這是一家擁有由8中腫瘤候選藥物組成的内部管線的創新型生物製藥公司。其KN046可能成為全球首個同時針對PD-L1及CTLA-4靶點的雙抗(這與創始人徐博士曾在雪蘭諾和百健擔任高級科學家和研究員的背景相關);而到目前為止,市場上所有針對這2種靶點的抗體均為單抗。

從康寧傑瑞的抗體研發歷史來看,開端是始於與基因檢測上海思路迪的合作,而KN046的臨床試驗是於2018年在澳洲展開。2008年成立至今,康寧傑瑞僅經歷過A、B兩輪融資,期間便通過轉讓抗體藥物專利、共享抗體平台等方式造血。而康方生物也是如此。

康方生物是於2012年由海歸創業團隊組成而成的抗體藥物研發公司。創立至今通過研發化合物的獨家開發和推廣權授予大型跨國藥企而獲得開發和推廣的階段式付款,其雙抗AK104的臨床試驗同樣首次展開在澳洲。

但有所不同的是,康方生物還有與大型製藥企業(中國生物製藥(01177-HK))組成合營公司共同開發抗體,以中國生物製藥以現金出資、康方生物以知識產權和相關技術權益作為無形資產出資的形式進行。因此康方生物的在研管線分自有權利藥物、授權藥物、共同開發藥物等等。

在雙抗臨床研發中,創新型生物製藥公司由於創始人背景的關係,在技術的掌握度和產品的臨床進展上處於前列,它們必是雙抗領域最早的參與者;而創新型生物公司在產品研發中一般會以各種形式尋求資本支持。

今日的腫瘤細胞療法CAR-T發展歷程就是明天雙抗的發展歷程,我們有理由相信雙抗將是下個腫瘤療法的風口之一。而巨頭高投入和產品技術的成熟是產業進入黃金期的兩大關鍵因素。在這樣的大背景下,國内雙抗領域存在巨大的發展和投資機會——安科生物一躍成為CAR-T第一股,正是因為博生吉與它的合作助力了一把。這也同時向市場證明關注創新型生物製藥企業的動態之重要性。

註:1. Kloepper J, Riedemann L, Amoozgar Z, et al. Ang-2/VEGF bispecific antibody reprograms macrophages and resident microglia to anti-tumor phenotype and prolongs glioblastoma survival [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2016, 113 (16): 4476-4481.

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