2023年AD治療藥物行業熱點追蹤：度普利尤之後，新一代AD治療生物制劑前瞻

文章來源：頭豹公眾號

2022年中國特應性皮炎患者中約有27%為中重度，預計至2025年中國或將有0.2億中重度特應性皮炎患者，臨床治療需求缺口巨大，現有的第一代IL-4Rα靶向藥在起效速度、總體療效和給藥頻率方面有進一步改進的空間，在研藥物有望進一步改進上述方面。

特應性皮炎是一種慢性、易復發性、瘙癢性、炎症性皮膚病，患者往往病程長，反復發作，伴有明顯瘙癢，嚴重影響生活質量。

2022年中國AD患者中約有27%為中重度，預計至2025年中國或將有0.2億中重度AD患者，中國兒童、青少年和成人新發病例增速快，臨床治療需求缺口大。

特應性皮炎的傳統療法包括外用藥、紫外線療法、免疫抑制劑和糖皮質激素等。近年來，隨著生物制劑的問世，特應性皮炎的治療開始邁向創新靶向治療的新階段。現有生物制劑仍未能充分滿足患者的ＡＤ治療需求，在長期療效、用藥依從性方面仍有提升空間，可能是下一代生物制劑的優化方向。

2型炎症是AD發病的關鍵機制，其在屏障破壞、遺傳因素、外界刺激下誘發炎症，炎症因子進一步加劇屏障破壞，形成惡性循環；IL-4Rα靶向藥可同時阻斷兩條通路（IL-4與IL-13），能有效抑制炎症性Th2細胞，以及下遊的參與炎症反應的嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞的活性，對多種2型炎症通路誘導的疾病都具備治療效果，覆蓋適應症廣。對於特應性皮炎患者，在IL-4Rα靶向藥上市之前，並沒有一款兼具安全性、有效性的長期治療方案， IL-4Rα靶向藥的問世和其優異的臨床數據為AD治療帶來突破性進展。

中國IL-4Rα靶點生物制劑競爭格局

IL-4Rα單抗藥物的廣闊市場吸引著中内外制藥企業紛紛展開佈局。賽諾菲靶向IL-4Rα的度普利尤成為AD治療第一梯隊重磅生物制劑，一舉奠定賽諾菲的市場領先地位。IL-4Rα靶點生物制劑研發第二梯隊為研發進度靠前、早期數據卓越的康乃德和康諾亞，均處於52周的關鍵臨床試驗階段。現有第一代IL-4Rα靶向藥在起效速度、總體療效和給藥頻率方面有進一步改進的空間，在研藥物有望進一步改進上述方面。第三梯隊企業目前研發進度相近，均處於II期臨床階段。

新一代AD生物制劑發展方向前瞻

發展方向前瞻一：給藥頻率間隔更長

許多AD患者會產生「針頭疲勞」，近年全球廠商通過YTE突變優化抗體結構等方式，以降低用藥次數、延長給藥周期，增加患者的用藥依從性，改善其生活質量。APG808是致力於一系列未竟需求疾病的差異化單克隆抗體療法並用於治療特應性皮炎等疾病的Apogee Therapeutics公司所開發的一種靶向IL-4Rα的SQ延長半衰期單抗藥物；Apogee公司通過YTE突變優化抗體結構，延長給藥周期，從而提高患者的用藥依從性；以APG808為例，在頭對頭臨床前試驗中，已經證明在抑制IL-4Rα信號傳導方面，Apogee公司的APG808與賽諾菲的度普利尤單抗具有相同或更優於後者的效力；此外，根據臨床前研究，APG808可以每六周或每兩個月給藥一次，而第一代IL-4Rα抗體則需要每兩周給藥一次，APG808藥物在用藥次數及用藥間隔上帶來顯著的改進。

發展方向前瞻二：前期16周治療效果更佳，起效更快

AD的發作除了給患者帶來生理不適，也有可能造成精神困擾，因此，能夠快速起效，更快地抑制症狀加重，也是AD患者在選擇治療方式時更為看重的方面。度普利尤單抗生效時間因人而異，對於成年特應性皮炎患者，度普利尤單抗可以在4到6周内開始起效，因此並不是所有患者注射完就立即有效，個體差異性較大，起效速度各異。若未來AD治療生物制劑起效更快，將對提升患者的維持治療的依從性至關重要，避免患者因沒有感覺到症狀立即減輕而在藥效發揮預期效果之前停止用藥。值得注意的是，JAK抑制劑雖起效較快，但行業内仍有對其安全性的擔憂，在其未來發展中也有著改善的空間。

發展方向前瞻三：16周後療效持續顯著提升，且能維持長期療效

頻繁給藥可能造成「針頭疲勞」，劑量不足可能導致療效下降，因此，能夠在16周後保持療效提升，且能以更小給藥劑量或更少給藥次數維持長期療效的生物制劑將會成為未來的發展方向。特應性皮炎在治療開始的第1周内，患者治療的依從性下降約70%，並隨時間推移繼續降低。雖然患者在隨訪前後會略微增強依從性，但總體呈下降趨勢。考慮到頻繁給藥可能造成的「針頭疲勞」，以及劑量不足可能導致的療效下降，能夠在16周後保持療效提升，且能以更小給藥劑量或更少給藥次數維持長期療效的生物制劑將會成為未來更具潛力的選擇。

發展方向前瞻四：安全性更好

在度普利尤單抗與靶點為JAK1的烏帕替尼在臨床安全性的數據比較中，除烏帕替尼說明書中出現黑框警告信息外，度普利尤單抗的不良事件數量整體少於烏帕替尼；即使度普利尤單抗的結膜炎發生率略高，但總的來說，可以認為IL-4Rα單抗為現有療法中最安全的，具備優異的長期用藥安全性。一項度普利尤單抗治療中國人的研究中，49例不良反應中有18例為面頸部紅斑加重或新發，多為輕度不良事件，對患者生活質量影響小；眼部症狀的表現指示其安全性仍有進一步優化的空間，醫生與患者也期待著未來生物制劑能夠具備更優安全性。