諾貝爾醫學獎背後：「氧感知機製」帶來新療法，治愈癌症還需多久？

原創

前言：

地球上約五分之一的大氣層由氧氣組成，我們每天也都在呼吸氧氣，氧氣對個體生存的重要性不言而喻，但卻很少有人知道細胞如何感知和適應氧氣變化，這也成為醫學界不斷探索的謎題之一。近日隨著諾貝爾醫學獎的最新揭曉，氧氣感知原理這一研究逐漸被大眾所認知。

什麽是氧氣感知機制？

此次共享諾貝爾醫學獎殊榮的三位得主分别是來自哈佛醫學院達納-法伯癌症研究所的William G. Kaelin, Jr.，牛津大學和弗朗西斯·克里克研究所的Peter J. Ratcliffe，以及美國約翰霍普金斯大學醫學院的Gregg L. Semenza。

這三位獲得者通過對低氧誘導因子HIF水平調節機制的深入研究，揭開了細胞在分子水平上感知和適應氧氣變化的基本原理，對癌症、心腦血管、貧血等疾病領域的研發做出了重大貢獻。

其實，歷史上人們對氧氣的探索從未有過停止。

早在1931年，諾貝爾醫學獎獲得者奧託·瓦爾堡（Otto Warburg）就曾發現存在於動物體細胞中的線粒體可通過氧氣將食物轉化成能量，揭開了氧氣的重大作用之一。隨後在1938年，又一醫學獎獲得者柯奈爾·海門斯（Corneille Heymans）再次揭開了頸動脈體所感受的血液氧氣通過向大腦傳遞信號，以控制生物體呼吸頻率的作用。

氧氣的多方面作用不斷被發現，但氧氣本身其實是一把雙刃劍，往往在生物體嚴重缺氧時可致其窒息死亡，而在吸氧過多時又會引發中毒，因而細胞如何調節氧平衡成為一大難題。

人們對這一問題的研究始於EPO（促紅細胞生成素）的發現，其是腎臟刺激骨髓生成新的紅細胞過程中的一種分泌物。比如，當機體感知到外界環境氧氣過低時，便會分泌EPO來促進紅細胞的生成，來維持氧氣供應。

後來，人們更是發現，通過激素影響紅細胞生成來維持氧供給這種氧感應機制不光存在於腎細胞中，而是存在於眾多不同類型的細胞中。

而體外氧氣濃度上升或下降，細胞又如何感知呢？這一整個生理活動過程就需要一個名叫「低氧誘導因子（HIF）」的蛋白質分子來打通。

HIF早在上世紀90年代就已被發現，其是人體在缺氧狀態下刺激腎臟分泌紅細胞生成素基因表達時的一種DNA結合蛋白，因廣泛存在於慢性缺氧細胞中，結合點位於Epo的3’端增強子第一部分，並由50個左右核苷酸組成，所以又被稱為「低氧誘導因子」。

HIF也可以看做一個轉錄因子，細胞通過感知氧氣濃度高低來調節HIF，使得HIF蛋白在低氧環境下積累起來，刺激EPO基因生成，而在氧氣濃度過高時，HIF便會發生氧化，氧化後，該因子被泛素蛋白酶體係統降解。

通俗來講，HIF可使得細胞感知氧氣來控制基因表達的生成，進而調節生物體内氧含量的變化，其在整個氧感知通路中起著不可或缺的作用。

尤其是HIF-1蛋白，因其在缺氧環境下能夠激活多個基因（除去EPO外，還有VEGF基因（血管内皮生長因子）等等），這些基因在刺激血紅細胞生成的同時，還促進了血管增生等生理活動，從而在很多疾病治療領域發揮了巨大作用。

對腫瘤創新藥研發藥企有何影響？

其中在抗癌領域，HIF-1蛋白調節的基因與腫瘤生存、擴散及轉移的速度快慢密切相關。

由於癌細胞生長迅速，導致腫瘤附近常處於缺氧狀態，常常會刺激HIF-1蛋白的表達，從而為癌細胞繁衍提供更多氧氣，但當前尚未有一款HIF抑制劑獲批上市，因而抑HIF-1蛋白和其相關基因成為抗癌藥物研發領域的新風口。

和往年諾貝爾獎一樣，資本市場對其的關注度未曾有過降溫，由於HIF-1蛋白會加速癌細胞的生長，若能降解HIF-1蛋白或相關蛋白的生成，則能抑制惡性腫瘤的擴散。因而此次氧感知通路的發現，有望為癌症研發提供新靶點，並為國内抗腫瘤市場帶來新的盈利空間。

尤其在創新藥領域，近期在政策趨緊壓力下，國内上市公司已紛紛投入創新藥研發潮。從研發進展情況來看，恒瑞醫藥率先走在行業前列，是國内研發管線最為豐富的藥企，並在靶向腫瘤藥上已取得突破性進展。

其後，上海醫藥、復星醫藥、藥明康德、麗珠集團等也相繼搶入研發戰局，這之中復星醫藥致力於CAR-T和單抗兩大腫瘤領域的佈局，上海醫藥作為後來者則正在加速向創新藥研發領域的轉型。

但當前，HIF抑制劑研發面臨的一大難題就是如何在為癌症患者帶來安全性療法的同時，又能避免帶來諸如貧血這樣的副作用的出現。

因為抑制HIF殺死癌細胞的同時，也會減少新血紅細胞的生成，在此情況下，特異性HIF抑制劑的發現對腫瘤藥物研發至關重要。據研究發現，如果在降低HIF-1α蛋白的同時，在功能上又能實現HIF-2α蛋白的互補，則可以兼顧抑制腫瘤增長和防止貧血的雙重作用。