武田宣布美國FDA授予ALUNBRIG® (brigatinib)作為ALK+轉移性非小細胞肺癌一線治療的補充新藥申請優先審理

日期：2020年2月26日 上午10:46

– ALUNBRIG有望擴大適應症，用於ALK+轉移性非小細胞肺癌 –

–《處方藥使用者費用法案》(PDUFA)目標行動日期定為2020年6月23日 –

麻塞諸塞州劍橋和日本大阪--(美國商業資訊)--武田藥品工業株式會社(TSE:4502/NYSE:TAK)今天宣布，美國食品藥品管理局(FDA)已授予該公司ALUNBRIG (brigatinib)擴大用途作為間變性淋巴瘤激酶陽性(ALK+)（經FDA核准的測試檢出）轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者一線治療的補充新藥申請(sNDA)優先審理。ALUNBRIG是下一代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，旨在靶向作用於並抑制ALK基因變異。

武田腫瘤治療領域部主管Christopher Arendt表示：「ALK+ NSCLC是一種罕見且嚴重的肺癌，治療複雜。儘管取得了進展，但每年全球約有4萬例被診斷出患有這種疾病的患者仍存在未獲滿足的需求。這是為美國ALK+轉移性NSCLC患者擴大治療選擇的重要的第一步，我們期待繼續與各國主管機關合作，向新診斷患者提供ALUNBRIG。」

ALUNBRIG作為一線治療的sNDA的依據是3期ALTA-1L試驗結果，該試驗評估ALUNBRIG在先前未接受過ALK抑制劑治療的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中的安全性和有效性，並與相同人群中crizotinib的安全性和有效性進行比較。ALTA-1L試驗達到主要終點，顯示ALUNBRIG組持盲獨立評審委員會(BIRC)評定的無進展生存率(PFS)優於crizotinib。

關於ALTA-1L試驗

成人應用ALUNBRIG的3期ALTA-1L（ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1^st Line，BrigAtinib一線治療肺癌試驗中的ALK）試驗是一項正在進行的全球多中心、開放、隨機對照試驗，入組275例既往未用過ALK抑制劑的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者（ALUNBRIG，n=137例，crizotinib，n=138例）。患者接受ALUNBRIG 180毫克每日一次（7天導入期90毫克每日一次）或crizotinib250毫克每日2次。

ALUNBRIG組的中位年齡是58歲，crizotinib組是60歲。基線時腦轉移的患者，ALUNBRIG組為29%，crizotinib組為30%。因晚期或轉移疾病既往接受過化療的患者，ALUNBRIG組為26%，crizotinib組為27%。

主要終點是持盲獨立評審委員會(BIRC)評定的無進展生存率(PFS)。次要終點包括客觀緩解率(ORR)（依RECIST v1.1）、顱內ORR、顱內PFS、總生存(OS)、安全性和耐受性。

ALTA-1L試驗中的ALUNBRIG安全性與現有美國版處方資訊大體一致。

關於ALUNBRIG^® (brigatinib)

ALUNBRIG是下一代強效選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，旨在靶向作用於並抑制間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因變異。2017年4月，ALUNBRIG獲得美國FDA的加速核准，用於crizotinib用藥期間進展或無法耐受的ALK+轉移性NSCLC患者。該適應症獲得加速核准的依據是腫瘤緩解率和緩解持續時間。該適應症的持續核准有待一項證實性試驗對臨床效益進行驗證和描述。

ALUNBRIG目前已在40多個國家獲准，用於治療已用過crizotinib、但NSCLC已惡化或患者無法耐受crizotinib的ALK+轉移性NSCLC患者，包括美國、加拿大和歐盟。

ALUNBRIG已獲得FDA突破性藥物認證，用於治療crizotinib抗藥的ALK+ NSCLC患者，該藥還獲得FDA孤兒藥認證，用於治療ALK+ NSCLC、ROS1+和EGFR+ NSCLC。

關於ALK+ NSCLC

非小細胞肺癌(NSCLC)是最常見的肺癌類型，據世界衛生組織資料，其占全球每年約180萬例新診斷肺癌病例的約85% ^1,2。基因研究顯示，在一部分NSCLC患者中，間變性淋巴瘤激酶(ALK)的染色體重組是關鍵的驅動因素³。約3~5%的轉移性NSCLC患者有ALK基因重排^4,5,6。

武田承諾在NSCLC領域不斷研發，以改善患者的生活，全球每年約有4萬例患者被診斷為這一嚴重而罕見類型的肺癌⁷。

武田對肺癌的承諾

武田致力於拓展在ALK+ NSCLC和EGFR/HER2突變型NSCLC治療領域的治療選擇。我們的全方位專案包括下列臨床試驗，旨在不斷因應肺癌患者未獲滿足的需求：

ALUNBRIG

• 1/2期試驗，旨在評估ALUNBRIG的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。該試驗已完成入組。
• 2期樞紐性ALTA試驗，評估ALUNBRIG兩次給藥方案在crizotinib用藥期間進展的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中的有效性和安全性。該試驗已完成入組。
• 3期ALTA-1L全球隨機試驗，比較 ALUNBRIG與crizotinib在既往未用過ALK抑制劑的ALK+局部晚期或轉移性NSCLC患者中的有效性和安全性。該試驗已完成入組。
• 2期J-ALTA單組多中心試驗，受試者是日本ALK+ NSCLC患者，重點是alectinib用藥期間進展的患者。該試驗已完成入組。
• 2期ALTA 2全球單組試驗，評估ALUNBRIG用於alectinib或ceritinib用藥期間進展的晚期ALK+ NSCLC患者。該試驗已完成入組。
• 3期ALTA 3全球隨機試驗，比較ALUNBRIG與alectinib在crizotinib用藥期間進展的ALK+ NSCLC患者中的有效性和安全性。該試驗現正在入組中。

TAK-788是一種EGFR/HER2突變選擇性抑制劑，目前正在EGFR外顯子20插入突變中進行探索：

• 1/2期研究，評估口服EGFR/HER2抑制劑TAK-788在NSCLC患者中的安全性、藥代動力學和抗腫瘤活性。該試驗已完成入組。
• 2期EXCLAIM是1/2期試驗的樞紐性延伸佇列，旨在評估TAK-788劑量160毫克每日一次在EGFR外顯子20插入突變經治患者中的有效性和安全性。該試驗已完成入組。
• 3期EXCLAIM 2全球性隨機研究，比較評估 TAK-788一線治療與含鉑雙藥化療在EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC初治患者中的有效性。該試驗現正在入組中。
• 1期開放、多中心、劑量遞增研究，評估 TAK-788在日本局部晚期或轉移性NSCLC患者中的安全性、耐受性和藥代動力學。該試驗已完成入組。
• 2期J-EXCLAIM開放、多中心研究，評估TAK-788作為一線治療在EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC日本患者中的有效性。該試驗現正在入組中。  
• 1期 開放、兩階段、固定順序研究，旨在對TAK-788與強效細胞色素P-450 (CYP)3A抑制劑itraconazole（第1階段）或強效CYP3A 誘導劑rifampin（第2階段）在健康成人受試者中的藥物交互作用進行定性。該試驗現正在入組中。

欲瞭解有關ALUNBRIG和TAK-788臨床試驗的進一步資訊，請造訪www.clinicaltrials.gov。

ALUNBRIG重要安全性資訊

警示與注意事項

間質性肺病(ILD)/肺間質炎：ALUNBRIG可引起與間質性肺病(ILD)/肺間質炎吻合的重度、威脅生命及致命性的肺不良反應。ALTA (ALTA)試驗中，ILD/肺間質炎的發生率，90毫克組（9毫克每日一次）為3.7%，90→180毫克組（180毫克每日一次，7天導入期為90毫克每日一次）為9.1%。6.4%的患者早期（啟用ALUNBRIG後的9天內；中位發病在2天內）出現與ILD/肺間質炎吻合的不良反應，2.7%出現3至4度反應。應監測呼吸系統症狀（例如呼吸困難、咳嗽等）的新發或惡化，尤其是在啟用ALUNBRIG的最初1周期間。患者一旦有呼吸系統症狀的新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並立即評估ILD/肺間質炎或呼吸系統症狀的其他病因（例如肺栓塞、腫瘤進展和感染性肺炎）。對於1或2度ILD/肺間質炎，在恢復至基線後，可減量重啟ALUNBRIG或永久停用ALUNBRIG。對於3或4度ILD/肺間質炎，或是1或2度ILD/肺間質炎復發，應永久停用ALUNBRIG。

高血壓：ALTA試驗中，高血壓的報告率，ALUNBRIG 90毫克組為11%，90→180毫克組為21%。總體而言，5.9%的患者出現Grade 3高血壓。在ALUNBRIG治療前應控制血壓。ALUNBRIG治療2周後應監測血壓，之後至少每月一次。對於Grade 3高血壓，即便服用最佳降壓治療藥物，也應暫停ALUNBRIG。高血壓緩解後，或嚴重程度改善至1度，可減量重啟ALUNBRIG。對於Grade 4高血壓或Grade 3高血壓復發，可考慮永久停用ALUNBRIG治療。ALUNBRIG與引起心搏過緩的降壓藥合併使用應慎重。

心搏過緩：ALUNBRIG可引起心搏過緩。ALTA試驗中，心率低於每分鐘50跳(bpm)者，90毫克組為5.7%，90→180毫克組為7.6%。90毫克組有1例(0.9%)患者出現2度心搏過緩。ALUNBRIG治療期間應監測心率和血壓。若無法避免合併已知能引起心搏過緩的藥物，則應加大監測頻率。對於症狀性心搏過緩，應暫停ALUNBRIG，並核查是否有合併已知能引起心搏過緩的藥物。若發現有合併已知能引起心搏過緩的藥物，且已停用或調整劑量，可在心搏過緩緩解後，依原先劑量重啟ALUNBRIG；否則，應在症狀性心搏過緩緩解後，減低ALUNBRIG劑量。對於威脅生命的心搏過緩，若未發現有致病的合併用藥，應停用ALUNBRIG。

視覺障礙：ALTA試驗中，引起視覺障礙的不良反應（包括視物模糊、複視和視敏度減低）報告率，ALUNBRIG 90毫克治療組為7.3%，90→180毫克組為10%。3度黃斑部水腫和白內障在90→180毫克組各出現1例。應告知患者報告任何視覺症狀。若患者有2度或以上視覺症狀新發或惡化，應暫停ALUNBRIG，並進行眼科評估。若2或3度視覺障礙恢復至1度或基線嚴重程度，可減量重啟ALUNBRIG。對於4度視覺障礙，應永久停用ALUNBRIG。

肌酸磷酸激酶(CPK)升高：ALTA試驗中，肌酸磷酸激酶(CPK)升高者，ALUNBRIG 90毫克治療組為27%，90→180毫克組為48%。3-4度CPK升高發生率，90毫克組為2.8%，90→180毫克組為12%。因CPK升高而減量者，90毫克組為1.8%，90→180毫克組為4.5%。應告知患者報告任何無法解釋的肌肉疼痛、壓痛或無力。ALUNBRIG治療期間應監測CPK水準。對於3或4度CPK升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可依原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

胰腺酶升高：ALTA試驗中，澱粉酶升高者，90毫克組為27%，90→180毫克組為 39%。脂肪酶升高者，90毫克組為21%，90→180毫克組為45%。3或4度澱粉酶升高者，90毫克組為3.7%，90→180毫克組為2.7%。3或4度脂肪酶升高者，90毫克組為4.6%，90→180毫克組為5.5%。ALUNBRIG治療期間應監測脂肪酶和澱粉酶。對於3或4度胰腺酶升高，應暫停ALUNBRIG。待緩解或恢復至1度或基線，可依原先劑量或減量重啟ALUNBRIG。

高血糖：ALTA試驗中，43%接受ALUNBRIG的患者出現高血糖新發或惡化。3.7%的患者發生3度高血糖（根據空腹血糖水準的實驗室評估）。20例基線時有糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中，有2例(10%)在接受ALUNBRIG期間需要啟用胰島素。啟用ALUNBRIG之前應評估空腹血糖，之後應定期監測。必要時啟用或調整降血糖藥。若最佳藥物處治無法充分控制血糖，應暫停ALUNBRIG直至血糖獲得充分控制，也可考慮 ALUNBRIG減量或永久停藥。

胚胎胎兒毒性：依其作用機制和動物研究結果，孕婦服用ALUNBRIG可引起胎兒損害。缺乏ALUNBRIG在孕婦中用藥的臨床資料。應告知孕婦該藥對胎兒的潛在風險。應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非荷爾蒙避孕。應告知有育齡女性伴侶的男性在治療期間及末次給藥後至少3個月內採取有效的避孕。

不良反應

嚴重不良反應發生率，90毫克組為38%，90→180毫克組為40%。最常見嚴重不良反應為肺炎（總體發生率為5.5%，90毫克組發生率為3.7%，90→180毫克組為7.3%）和ILD/肺間質炎（總體發生率為4.6%，90毫克組發生率為1.8%，90→180毫克組為7.3%）。3.7%的患者發生致命性不良反應，包括肺炎（2例）、猝死、呼吸困難、呼吸衰竭、肺栓塞、細菌性腦膜炎和尿路敗血症（各1例）。

最常見(≥25%)不良反應，90毫克組為噁心(33%)、疲乏(29%)、頭痛(28%)和呼吸困難(27%)，90→180毫克組為噁心(40%)、腹瀉(38%)、疲乏(36%)、咳嗽(34%)和頭痛(27%)。

藥物交互作用

CYP3A抑制劑：應避免ALUNBRIG與強效或中效CYP3A抑制劑合用。葡萄柚或葡萄柚汁也可升高brigatinib的血漿濃度，應避免食用。若無法避免與強效或中效CYP3A抑制劑合用，ALUNBRIG應減量。

CYP3A誘導劑：應避免ALUNBRIG與強效或中效CYP3A誘導劑合用。如果無法避免與中效CYP3A誘導劑合用，ALUNBRIG應加量。

CYP3A基質：ALUNBRIG與敏感型CYP3A基質（包括荷爾蒙類避孕藥）合併用藥可引起敏感型CYP3A基質的濃度降低和失效。

特殊人群用藥

孕婦：ALUNBRIG可引起胎兒損害。應告知育齡女性該藥對胎兒的潛在風險。

哺乳期：沒有有關brigatinib對母乳分泌或對母乳餵養嬰兒或母乳產量影響方面的資料。由於對母乳餵養嬰兒存在潛在不良反應，建議哺乳女性在ALUNBRIG治療期間不得授乳。

育齡男女：

妊娠試驗：育齡女性啟用ALUNBRIG之前應驗證妊娠狀態。

避孕：應告知育齡女性在ALUNBRIG治療期間及末次給藥後至少4個月內採取有效的非荷爾蒙避孕。

不孕： ALUNBRIG可引起男性生育力減退。

兒童用藥：ALUNBRIG在兒童患者中的安全性和療效尚未確立。

老年用藥：ALUNBRIG臨床研究未納入足量的65歲及以上患者，以確定他們的緩解是否有別於較年輕的患者。

肝或腎功能損害：輕度或中度肝損或輕度或中度腎臟損害患者不建議調整劑量。重度肝損或重度腎臟損害患者使用ALUNBRIG時應減量。

如需查看ALUNBRIG的美國版完整處方資訊，請造訪www.ALUNBRIG.com

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武田藥品工業株式會社(TSE:4502/NYSE:TAK) 是一家總部位於日本、以價值為基礎的研發導向型生物製藥業領袖，致力於將科學轉化為高度創新的藥品，從而為患者提供更佳的健康和更美好的未來。武田的研發努力專注於腫瘤學、胃腸病學(GI)、罕見疾病和神經科學。我們還對血漿衍生療法和疫苗進行有針對性的研發投資。我們正致力於開發高度創新的藥物，透過推動新治療方案的尖端，利用我們增強的協作研發引擎和能力，創造強大的、模式多樣化的產品線，為改變人們的生活做出貢獻。我們的員工致力於改善患者的生活品質，與近80個國家和地區的醫療領域合作夥伴攜手合作。

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¹ World Health Organization. Latest Global Cancer Data. （世界衛生組織。全球癌症資料最新版。）https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. 造訪於2019年5月11日。

² American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? （美國癌症學會。何謂非小細胞肺癌？）https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. 造訪於2019年5月11日

³ Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.

⁴ Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.

⁵ Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.

⁶ Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.

⁷ Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

原文版本可在businesswire.com上查閱：https://www.businesswire.com/news/home/20200224005128/en/

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