君實生物-B(01877-HK)治療晚期體瘤藥申請人體試驗獲FDA接納進行審查

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【財華社訊】君實生物-B(01877-HK)公布，於2019年3月22日(美國時間)，有關針對B-和T-淋巴細胞衰減因子(BTLA)的重組人源化單克隆抗體注射液TAB004或JS004的首次人體試驗(FIH)的IND申請已獲美國食品及藥物管理局(FDA)接納進行審查，該注射液擬用於治療晚期不可切除或轉移性實體瘤的適應症，包括先前免疫療法無效的患者。

BTLA是2003年發現的免疫球蛋白(Ig)受體家族成員，具有單個IgV細胞外結構域，其與PD-1和CTLA-4具有相似序列。BTLA在活化T和B淋巴細胞及DC的亞群上表達。HVEM是一種在造血系統中廣泛表達的TNF受體，於2005年被鑒定為BTLA的反受體。HVEM在T細胞、B細胞、NK細胞、髓樣細胞及樹突細胞以及多種腫瘤細胞（包括NSCLC、黑素瘤、結腸直腸癌及淋巴瘤）中表達。HVEM的腫瘤表達與不良預後及免疫逃逸有關。

BTLA在其細胞質區域中含有兩個ITIM結構域，其通過mAb交聯或配體接合在受體激活後補充SHP-1和SHP-2磷酸酶。BTLA缺陷小鼠為活體及可育，但在自身免疫及炎症的動物模型中顯示出增強的T細胞活化，表明BTLA在活體內控制T細胞活化的抑制功能。來自黑素瘤及NSCLC患者的外周血單核細胞(PBMC)的研究表明，BTLA在腫瘤特異性CTL上進行高水平表達，並在腫瘤表達的HVEM參與後抑制T細胞功能，表明BTLA阻斷很可能改善T細胞功能和抗腫瘤免疫力。

BTLA還與PD-1在黑素瘤及NSCLC患者的腫瘤特異性CTL上共表達。重要的是，BTLA和PD-1通路的共同阻斷增加殺傷黑素瘤特異性CTL的頻率及效應細胞因子產生，而單獨的BTLA或PD-1的阻斷效果有限，表明BTLA通路是採用抗PD-1單一療法無效的患者的潛在耐藥機制。

迄今為止，該公司在該藥品研發項目已直接投入約2020.8萬元人民幣。

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